耐药结核病产生的原因？抗结核药物的耐药机制？

耐药结核病产生的原因

结核分枝杆菌MTB在分裂繁殖过程中自发发生极少量基因突变,对某种抗结核药物耐药频率为10^-8~10^-6，这种天然具有的耐药性称为天然耐药。

因为天然耐药菌株存在,当单用某种抗结核药物治疗时,只能杀灭对抗结核药物敏感的MTB,而不能杀灭天然耐药的菌株,使其得以保留繁殖成为优势菌群,导致敏感结核病演变为耐药结核病,这就是获得性耐药的产生机制。

获得性耐药主要是因为医务人员提供化疗方案不合理、患者依从性差、药品质量差等原因造成的。

另一种耐药为原发耐药，是指直接感染耐药菌株而导致的耐药;未接受过抗结核药物治疗或抗结核药物治疗不足1个月的耐药结核病患者属于原发耐药。

传统的观点认为获得性耐药是MTB产生耐药性的主要形式，但近来的研究结果表明，耐药结核病患者中存在较高比例的原发性耐药结核病患者，即由于直接感染耐药MTB而导致的耐药性结核病。

MTB的耐药机制

一、细胞壁结构与组成(天然屏障)

1.分枝菌酸(myolic acid) :

是组成MTB细胞壁的关键成分,赋予了细菌极强的抵抗力。

2.阿拉伯半乳聚糖层:

Alderwick等于2005年发现阿拉伯糖基转移酶( arabinofuranosyltrans-ferase,AftA),

是MTB细胞壁的主要成分,是阿拉伯聚糖生物合成途径中的关键酶，也是重要的MTB致病相关因子。

3.细胞壁黏肽:

细胞壁的主要结构成分为细胞壁黏肽,由N-乙酰葡萄糖胺(GNAc)和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸(MNAc)重复交替联结而成。

二、编码基因突变

耐药相关基因突变是MTB产生耐药性的主要机制，其突变形式有碱基的插入、缺失、置换等，多发生在编码抗结核药物作用靶点或影响药物活化的基因上，从而降低药物结合能力或活化水平，导致MTB对抗结核药物产生耐药性。

MTB耐药性的产生多由其基因组上编码药物标靶的基因或与药物活性有关的酶的基因突变所造成，即基因型耐药。

基因型耐药的基础是在大量MTB群中存在天然抗药突变株,这些突变株在药物的选择压力下保留并繁殖。

基因型耐药的菌株能够将耐药特性传递给后代菌株,后代菌株能保持并遗传其耐药性。

根据耐药基因的功能不同,可分为药物靶标基因及参与药物活化的基因两种;

不同抗结核药物的耐药相关基因在耐药突变菌株中发生的频率差异较大,且引起的耐药水平差异也较大。

三、药物外排泵系统

在MTB中已经发现了活跃的药物外排泵系统,外排泵能将菌体内药物泵出,使得胞内药物浓度不能有效抑制或杀灭分枝杆菌，从而产生耐药性。

抗结核分枝杆菌一线和二线药物的耐药机制

基于目前MTB分子生物学研究进展,将不同药物的主要耐药相关基因、功能、耐药水平及突变频率进行了总结。

各种结核分子生物学诊断技术的比较

参考文献：

1.中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)

2.李勤静 焦伟伟 申阿东.耐药结核病发病机制的研究进展.中华结核和呼吸杂志2015年9月第38卷第9期

3.中华医学会结核病学分会临床检验专业委员会.结核病病原学分子诊断专家共识.中华结核和呼吸杂志2018年9月第41卷第9期